Introdução
Descrita pela primeira vez por James Parkinson, em 1817, no artigo “An Essay on the Shaking Palsy”, ou “Um Ensaio sobre a paralisia tremulante”, a doença de Parkinson é a causa mais comum de parkinsonismo. É uma doença crônica degenerativa com potencial de ser tornar um dos maiores problemas de saúde pública nesse século, dado o envelhecimento progressivo da população, especialmente nos países emergentes. Este capítulo tem o objetivo de descrever a doença, sua história, os aspectos epidemiológicos, patológicos, etiológicos, genéticos, clínicos e diagnósticos, além de chamar atenção para as “bandeiras vermelhas” para um diagnóstico alternativo. O tratamento medicamentoso, dada sua complexidade, será abordado em capítulos a parte.
Histórico
Apesar da descrição parcial em textos antigos indianos e chineses, considera-se que a primeira descrição médica completa foi feita por James Parkinson, em uma monografia publicada em 1817, de maneira simples e sucinta, como mostra o seguinte trecho:
“[…] Movimento tremulante involuntário, com força muscular reduzida, nas partes que não estão em ação ou mesmo quando apoiadas, com uma propensão a inclinar o tronco para frente, e de passar de um ritmo de caminhada até corrida: o senso e o intelecto sendo preservados. […]”
(James Parkinson, An Essay on the Shaking Palsy, 1817 - tradução livre do autor)
Como curiosidade, nota-se que foram somente 6 casos descritos, sendo 3 observados nas ruas de Londres e um deles observado exclusivamente à distância.
Jean Martin-Charcot (1825-1893), pai da neurologia moderna e diretor do Hospital Pitié-Salpêtrière, de Paris, durante boa parte do século XIX, passou a chamar a doença com o epônimo que se refere à essa descrição inicial, reconhecendo a importância de Parkinson. Descreveu também várias outras características, como a bradicinesia (que buscou diferenciar da perda de força), a disautonomia e a dor relacionada.
A escola francesa de neurologia deu importantes contribuições posteriores, especialmente com Édouard Brissaud (1852-1909), o qual sugeriu que a substância negra pudesse ser a fonte da doença. Konstantin Tretiakoff (1892-1958), patologista russo, em 1922, reconheceu os corpúsculos eosinofílos com bordo hialino previamente descobertos pelo neurologista alemão Frederic Lewy (1885-1950) como o substrato patológico de maior relevância para a doença, na substância negra.
Epidemiologia
A doença de Parkinson tem uma incidência anual mundial estimada em 4,5 a 16 pacientes a cada 100.000 pessoas. A prevalência média é estimada entre 17 e 227 pacientes a cada 100.000 pessoas. Em geral, a mortalidade é duas vezes mais do que controles da mesma idade. Há um ligeiro predomínio de homens sobre mulheres, da ordem de 1,5x (odds ratio). A história familiar se relaciona também a aumento de risco (Odds Ratio 2,7-3,7).
Neuropatologia
A doença se caracteriza, anatomo-patologicamente, por perda neuronal na área A9 da substância negra pars compacta. Os neurônios da região ventrolateral, que projetam diretamente ao putamen, são caracteristicamente mais afetados do que os do grupo medial (A10), que projetam ao prosencéfalo basal e ao lobo temporal medial.
Macroscopicamente, é possível notar perda de neuromelanina na substância negra e no locus coeruleus, com proliferação de astrócitos e célula da microglia, conferindo a característica palidez vista à secção axial do mesencéfalo e da ponte.
Ao corte microscópico, nota-se perda de terminais nervosos dopaminérgicos no corpo estriado, especialmente na região posterior do putamen. Essa perda de terminais possivelmente precede a morte neuronal na substância negra, sugerindo um mecanismo de degeneração tipo “dying-back”.
Os achados histopatológicos mais comuns são os corpos de Lewy, inclusões citoplasmáticas hialinas em núcleos do tronco encefálico (corpos pálidos), que podem também ser intraneuríticos (neuritos de Lewy). Em geral, são inclusóes eosinofílicas, com um halo pálido ao redor. Os corpos de Lewy de distribuição cortical são mais difusamente encontrados, e com maior incidência no prosencéfalo basal (no núcleo basal de Meynert) e nas amígdalas. É marcante, no estudo imunohistoquímico dos corpos de Lewy, a positividade para a proteína alfa-sinucleína.
A doença de Parkinson mostra-se como uma doença que acomete múltiplas localizações no sistema nervoso, e não somente a substância negra. Este achado explica a grande miríade de manifestações não motoras da doença. Entre as regiões acometidas podemos citar os núcleos monoaminérgicos (núcleo motor dorsal do vago, complexo nuclear oculomotor, formação reticular do tronco encefálico, núcleos da rafe, núcleo pedúnculo-pontino), núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal, hipotálamo posterior e lateral, coluna intermédio-lateral da medula espinhal, gânglios simpáticos, plexos de Meissner e Auerbach e córtex límbico e associativo.
Estágios de Braak
Proposto em 2004, por Braak e colaboradores, o estadiamento neuropatológico do mal de Parkinson sugere que a doença siga uma progressão caudo-rostral, em 6 estágios, e busca explicar manifestações pré-clínicas (hiposmia, transtorno comportamental do sono REM etc.), não motoras (cognitivas, comportamentais, disautonomia etc.) além da progressão do quadro cognitivo. Foram amplamente aceitos na literatura e comunidade científica.
A Fase pré-sintomática é dividida em estágios I (com envolvimento do núcleo dorsal do vago e bulbo olfatório), II (locus coeruleus) e III (substância negra). Já a fase sintomática se divide em estágios IV (início do envolvimento do mesocórtex), V (córtex associativo) e VI (córtex secundário e primário).
FIGURA 1 - Estadiamento patológico de Braak
Etiologia da doença de Parkinson
A primeira teoria da causa da doença de Parkinson vêm do seu descritor inicial, James Parkinson, em 1817. Ele achava que os sintomas poderiam ser explicados por uma lesão medular. No século seguinte, em 1916, com a epidemia da encefalite de Von Economia, passou-se a acreditar que a doença de Parkinson seria desencadeada por uma infecção viral. No entanto, o substrato histológico na substância negra, nesta condição, era a presença de emaranhados neurofibrilares, e não corpos de Lewy.
Levantou-se, mais tarde, a possibilidade de que a doença de Parkinson pudesse ter sua etiologia determinada por uma intoxicação por metais pesados, devido à alta incidência da doença em metalúrgicos nos EUA, e à descoberta do complexo Parkinsonismo-Demência da ilha de Guam, doença que pareceu estar associada a altos índices de manganês e alumínio na água desta ilha.
No entanto, entre 1979 e 1982, foram descritos, na Califórnia, EUA, casos repetidos de usuários de drogas endovenosas sintéticas que desenvolveram uma forma de parkinsonismo muito semelhante à doença de Parkinson idiopática. Ao se investigar estes casos, foi identificada uma neurotoxina chamada MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina), sintetizada por um erro de reação química - o objetivo dos usuários era produzir um opióide sintético denominado MPPP. Demonstrou-se, posteriormente, que esta toxina seria capaz de inibir o complexo I da cadeia mitocondrial, impedindo a fosforilação oxidativa, ou seja, gerando dano por estresse oxidativo. Até hoje, estes pacientes são conhecidos como os “frozen addicts”.
Em 1997, Polymeropoulos e colaboradores descreveram mutações no gene da alfa-sinucleína, no cromossoma 4p14, em uma família portadora de doença de Parkinson (família Contursi, greco-italiana). Esta mutação foi um marco na investigação da doença, e foi nomeada de PARK 1. No mesmo ano, Spillantini e colaborares descreveram marcação imunohistoquímica para alfa-sinucleína nos corpos de Lewy, corroborando a relação estreita desta proteína com a doença.
Desta forma, chegou-se à teoria atual, que sugere que há múltiplos fatores na gênese da doença, descritos abaixo:
dano oxidativo a proteínas, DNA e lipídeos;
disfunção mitocondrial;
disfunção do sistema ubiquitina-proteassoma e de autofagia-lissosoma.
acúmulo de proteínas tóxicas, com estrutura terciária aberrante, agregadas, sendo de especial importância a alfa-sinucleína;
mais recentemente, a teoria do comportamento priônico da alfa-sinucleína têm sido aceita internacionalmente.
Fatores de risco e proteção
São fatores de risco possíveis (não comprovados inequivocamente) para a DP: moradia em área rural, ingesta de água de poço artesiano e exposição a herbicidas ou pesticidas. Fatores de proteção também são descritos: consumo de tabaco, de café e uso de anti-inflamatórios não esteroidais. Mais recentemente, há estudos mostrando a possibilidade de proteção no uso de alguns antihipertensivos (bloqueadores de canal de cálcio).
Genética
A influência de polimorfismos genéticos, nas formas idiopáticas, já foi amplamente estudada e têm diversos candidatos a genes implicados na gênese da doença, sugerindo que há influência multigênica na expressão fenotípica.
Os casos de suposta herança mendeliana foram nomeados com o nome de PARK, respeitando uma numeração de 1 a 18 (TABELA 2). A numeração se iniciou com a primeira descrição de uma família acometida, feita por Polymeropoulos e colaboradores em 1996. Na classificação genética atual, há 18 regiões cromossômicas específicas que receberam a denominação/prefixo PARK. No entanto, evidência de heterogeneidade e complexidade genética vêm se acumulando e em somente 6 genes há evidência indiscutível de que a mutação em um só gene, ou seja, monogênica, seja suficiente para a manifestação fenotípica.
Entre as formas autossômicos dominantes, destacam-se os subtipos PARK 1/4 (relacionados a alfa-sinucleína - SCNA) e o PARK8 (relacionado ao gene LRRK2). Entre os autossômicos recessivos, destacam-se o subtipo PARK2 (gene Parkin), um dos mais comuns, PARK 6 (gene PINK-1) e PARK 7 (gene DJ-1).
Formas autossômicas dominantes
PARK 1 e 4 (Parkinson associado a SCNA)
Ambas as formas PARK 1 e 4 são relacionadas a mutações no gene da alfa-sinucleína (SNCA), no cromossoma 4q21-q23, sejam elas do tipo missense (PARK 1 - mutação de único par de bases nitrogenadas, Ala53Thr; de substituição alanina por prolina, Ala40Pro; ou glutamato por lisina na posicão 46, E46K) ou multiplicação (PARK4). Foram descritas inicialmente na família greco-italiana chamada Contursi. O mecanismo desencadeador da doença parece estar relacionado a um ganho tóxico de função. Recentemente foi apresentada uma coorte de 20 anos de acompanhamento destes pacientes, mostrando uma especial incidência de quadros cognitivos, demenciais.
PARK 8 (Parkinson associado a LRRK2)
PARK 8 é a forma monogênica mais comum da doença de Parkinson. LRRK-2 é uma sigla para um gene com o nome Leucine-Rich Repeat Kinase-2. Este gene produz uma proteína chama dardarina, que tem a função provável de uma quinase citoplasmática, envolvida com a fosforilação (adição de fosfatos) de proteínas de membrana, de vesículas celulares e de microtúbulos.
De maneira interessante, já se identificou que essa mutação ocorre em pacientes que tem histórico familiar e parkinsonismo de início tardio, representando cerca de 1,5% desta população.
Em termos populacionais, representa cerca de 8% da DP autossômica dominante na população basca e cerca de 50% na população do Oriente Médio.
A sua mutação mais comum, G2019S, representa até 13% da DP autossômica dominante na Europa, e até 18% em populações judias Ashkenazi.
Formas autossômicas recessivas
PARK 2 (Parkinson associado a Parkin)
Muito mais comum na população japonesa, a DP causada por mutação no gene Parkin geralmente leva a um parkinsonismo mais simétrico, de início precoce (antes dos 50 anos), progressão lenta, distonia precoce e instabilidade postural. Há uma típica boa resposta a L-DOPA, porém com discinesias e flutuações motoras precoces.
A proteína Parkina normal, produto desse gene, parece ter uma função relacionada com a ubiquitinação de proteínas, ou seja, sua marcação para posterior degradação no proteassomo, um sistema de organelas intracelulares capaz de funcionar como um “triturador” de proteínas da célula. É uma proteína que tem um domínio RING, com lingão de ligase da ubiquitina. A proteína anormal seria incapaz de exercer esta função adequadamente (não conseguindo interagir com a isoforma glicosilada da alfa-sinucleína), o que levaria a um acúmulo impróprio de proteínas tóxicas à célula e à aceleração da morte celular. Representa cerca de 15% dos pacientes com DP de início antes dos 45 anos, e mais de 60% daqueles com início antes dos 20 anos.
PARK 6 (Parkinson associado a PINK-1)
O gene PINK 1 codifica a proteína PTEN-induced putative kinase 1 e se associa a uma forma precoce de DP (de início antes dos 50 anos), de progressão lenta e excelente resposta a levodopa. O mecanismo fisiopatológico parece ser uma mutação com perda de função, com consequente disfunção mitocondrial.
PARK 7 (Parkinson associado a DJ-1)
De maneira semelhante à PARK 6, este subtipo clínica também associa a uma forma precoce de DP, de progressão lenta e excelente resposta a levodopa. O mecanismo fisiopatológico parece ter relação estreita com aumento do estresse oxidativo.
Fatores de susceptibilidade gênica
Gene da glucocerebrosidase (GBA1) e doença de Gaucher
A mutação em homozigose do gene da glucocerebrosidase é causa de uma doença de depósito lisossômico chamada doença de Gaucher. A doença de Gaucher tipo 1, que se manifesta em qualquer idade, tem manifestações multiorgânicas, em órgãos sólidos e osso. Caracteriza-se por sintomas como esplenomegalia, hepatomegalia, trombocitopenia, anemia, osteonecrose, infiltração da medula óssea, dor óssea e fraturas patológicas. Mas o que isso teria a ver com a doença de Parkinson?
Há algum tempo já se encontravam a literatura médica referências a aumento de prevalência de DP em parentes de pacientes com doença de Gaucher. A partir dos achados iniciais de Aharon-Perez e colaboradores, que identificaram aumento da frequência de mutações da GBA em Judeus Ashkenazy com doença de Parkinson, Sidransky e cols realizaram um grande estudo transversal multicêntrico, em 16 centros, comparando a frequência de mutações heterozigotas da GBA em uma população de 5691 pacientes com doença de Parkinson e 4989 controles. Os achados foram surpreendentes: duas mutações, L444P e N370S, foram encontradas em 15% dos pacientes com Parkinson e 3% dos controles, conferindo um odds ratio de cerca de 5,43, o maior já encontrado para um fator de risco individual, até então.
As mutações da GBA1 conferem menor eficácia à enzima GCase. Estudos em animais têm associado menor atividade da GCase com maior depósito de alfa-sinucleína intraneuronal. Este é um achado muito relevante, que pode guiar estudos terapêuticos e de fisiopatologia da doença, e implica não só os proteassomos, mas também os lisossomos na gênese da doença de Parkinson.
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