A AbbVie anunciou o lançamento da foslevodopa/foscarbidopa na União Europeia, marcando uma novidade relevante no tratamento da doença de Parkinson moderada a avançada. Este medicamento é a primeira e única infusão subcutânea de 24 horas à base de levodopa, desenvolvida especificamente para pacientes com flutuações motoras graves e discinesia, no contexto em que tratamentos existentes não alcançaram eficácia satisfatória.
Sua comercialização foi autorizada através do Procedimento Descentralizado no terceiro trimestre de 2022, recebendo a marca Conformité Européenne (CE) em novembro de 2023 para o dispositivo de infusão VYAFUSER™. Esta terapia proporciona a administração contínua de levodopa, com o fim de o controle prolongado dos sintomas da doença de Parkinson.
Os estudos clínicos que suportam a eficácia e segurança da foslevodopa incluem um estudo aberto de Fase 3 de 12 meses que avaliou a tolerabilidade e eficácia a longo prazo da infusão subcutânea contínua, um estudo de Fase 3 de 12 semanas que comparou foslevodopa/foslevodopa com levodopa/carbidopa oral e um estudo de comparabilidade farmacocinética de Fase 1.
Estes estudos demonstraram melhorias significativas no controle dos sintomas, especialmente na redução do tempo "Off" e no aumento do tempo "On" sem discinesias, além da melhoria da acinesia matinal. Os eventos adversos foram em sua maioria leves a moderados, com eventos no local de infusão sendo os mais comuns.
Abaixo temos uma descrição mais detalhada dos estudos clínicos:
O estudo "Foslevodopa/Foscarbidopa é bem tolerado e mantém exposição estável à levodopa e carbidopa após infusão subcutânea", publicado no Journal of Parkinson's Disease, investiga a farmacocinética da levodopa (LD) e carbidopa (CD) após infusões subcutâneas de foslevodopa/foscarbidopa em pacientes com doença de Parkinson avançada (aPD). Este tratamento representa uma nova formulação de pró-fármacos de LD/CD, aumentando a solubilidade em mais de 100 vezes, permitindo sua administração por via subcutânea (SC) e minimizando a necessidade de procedimentos invasivos para infusões contínuas. O estudo de Fase 1, de dose única ascendente e cego, envolveu 28 adultos em sete locais nos Estados Unidos, administrando foslevodopa/foscarbidopa via infusão SC abdominal por 72 horas. Os pacientes foram estratificados em quatro grupos, recebendo doses fixas baseadas na ingestão oral diária de LD. Amostras plasmáticas de PK foram coletadas para análise de concentrações de LD e CD, e a segurança e tolerabilidade foram avaliadas durante todo o estudo. Os resultados demonstraram que a exposição ao LD atingiu rapidamente um estado estável e permaneceu estável com mínimas flutuações. A infusão de foslevodopa/foscarbidopa proporcionou exposições estáveis de LD e CD comparadas à dosagem oral de LD/CD, com a exposição média no estado estacionário variando de 747 a 4660 ng/mL para os diferentes grupos. O perfil de segurança de foslevodopa/foscarbidopa foi favorável, com flutuação muito baixa na concentração de LD em uma ampla gama de exposições clinicamente relevantes, esperando-se que mantenha a exposição ao LD para tratar pacientes com aPD dentro de uma janela terapêutica estreita. Este estudo sugere que a administração SC de foslevodopa/foscarbidopa sem outras medicações contendo LD ou inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT) pode alcançar a exposição ao LD necessária para controlar os sintomas motores e gerenciar flutuações motoras na maioria dos pacientes com aPD. Além disso, estabelece que modificações na dose resultarão em alterações previsíveis na exposição e controle sintomático, com um perfil de segurança consistente em relação a estudos anteriores, reforçando a aplicabilidade da foslevodopa/foscarbidopa como uma opção terapêutica promissora para o tratamento de complicações motoras em pacientes com doença de Parkinson avançada.
O estudo "Segurança e eficácia da infusão subcutânea contínua de foslevodopa-foscarbidopa em pacientes com doença de Parkinson avançada: um ensaio clínico de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por ativo" investiga a formulação solúvel de pró-fármacos de levodopa e carbidopa, denominada foslevodopa-foscarbidopa, administrada por infusão subcutânea contínua 24 horas por dia. Este ensaio teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia dessa formulação em pacientes com doença de Parkinson avançada. O estudo foi realizado em 65 centros de estudo acadêmicos e comunitários nos EUA e na Austrália, envolvendo pacientes com doença de Parkinson avançada, responsivos à levodopa, mas inadequadamente controlados com a terapia atual, incluindo pelo menos 2,5 horas de tempo "off" médio diário. Os participantes foram randomicamente designados (1:1) para receber infusão subcutânea contínua de foslevodopa-foscarbidopa mais placebo oral ou levodopa-carbidopa oral de liberação imediata mais infusão subcutânea contínua de solução placebo. O estudo alcançou seu objetivo primário, mostrando que o tratamento com foslevodopa-foscarbidopa proporcionou um aumento significativamente maior no tempo "on" sem discinesia problemática e uma redução significativamente maior no tempo "off" em comparação com a levodopa-carbidopa oral.
No ensaio clínico, o tratamento com foslevodopa/foscarbidopa resultou em um aumento médio do tempo "On" sem discinesia problemática de 2,72 horas ao dia e uma redução do tempo "Off" de 2,75 horas ao dia, quando comparado ao início do estudo .
Os eventos adversos foram mais frequentes no grupo foslevodopa-foscarbidopa, principalmente eventos adversos no local de infusão, mas a maioria foi de gravidade leve a moderada e não séria. Em conclusão, a foslevodopa-foscarbidopa melhorou as flutuações motoras com benefícios tanto no tempo "on" sem discinesia problemática quanto no tempo "off". O perfil de benefício-risco favorável e a possibilidade de uma alternativa não cirúrgica para pacientes com doença de Parkinson avançada destacam o potencial desta formulação como uma nova abordagem terapêutica. Este estudo reforça a importância de continuar a pesquisa para o desenvolvimento de terapias mais eficazes e seguras para o tratamento da doença de Parkinson avançada.
O estudo intitulado "Foslevodopa/Foscarbidopa subcutânea contínua na doença de Parkinson: resultados de segurança e eficácia de um estudo aberto de fase 3 de 12 meses" avalia a segurança, tolerabilidade e eficácia da infusão contínua subcutânea 24 horas por dia de foslevodopa/foscarbidopa em pacientes com doença de Parkinson avançada (DPa). Este tratamento representa uma formulação solúvel dos pró-fármacos levodopa/carbidopa, administrada através de uma única infusão subcutânea, e tem mostrado um perfil favorável de benefício/risco em comparação com levodopa/carbidopa de liberação imediata em um estudo de fase 3 randomizado e duplo-cego anterior (NCT04380142).
O estudo de fase 3 aberto, de braço único e multicêntrico (NCT03781167), inscreveu 244 pacientes em 60 sites de 13 países. Os pacientes, com idade média de 63,9 anos e duração média da DP de 10,7 anos, receberam foslevodopa/foscarbidopa em infusão subcutânea contínua por 52 semanas, com doses otimizadas individualmente (aproximadamente 700–4250 mg de levodopa por 24 horas). O desfecho primário foi a segurança/tolerabilidade, e os secundários incluíram mudanças na duração do tempo "Off" e "On", a porcentagem de pacientes relatando acinesia matinal, e avaliações da escala de classificação da doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS), entre outros.
Dos 244 pacientes inscritos, 107 interromperam o tratamento prematuramente e 137 completaram o tratamento de 52 semanas. Eventos adversos relacionados ao local da infusão foram os mais comuns, mas a maioria foi de gravidade leve a moderada e não séria. Ao final de 52 semanas, observou-se uma melhora significativa no tempo "On" sem discinesia problemática e no tempo "Off", com uma redução média de 3,5 horas no tempo "Off" e um aumento médio de 3,8 horas no tempo "On" sem discinesia problemática.
O estudo concluiu que a foslevodopa/foscarbidopa tem o potencial de oferecer uma alternativa segura e eficaz, não cirúrgica, para pacientes com DP, proporcionando controle individualizado dos sintomas 24 horas por dia. Estes resultados apoiam a utilização da infusão contínua de foslevodopa/foscarbidopa como uma opção terapêutica promissora para o tratamento de complicações motoras em pacientes com doença de Parkinson avançada.
Referências:
Soileau MJ, Aldred J, Budur K, et al. Safety and efficacy of continuous subcutaneous foslevodopa-foscarbidopa in patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, double-blind, active-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Mar;22(3):e5]. Lancet Neurol. 2022;21(12):1099-1109. doi:10.1016/S1474-4422(22)00400-8
Rosebraugh M, Liu W, Neenan M, Facheris MF. Foslevodopa/Foscarbidopa Is Well Tolerated and Maintains Stable Levodopa and Carbidopa Exposure Following Subcutaneous Infusion. J Parkinsons Dis. 2021;11(4):1695-1702. doi:10.3233/JPD-212813
Aldred J, Freire-Alvarez E, Amelin AV, et al. Continuous Subcutaneous Foslevodopa/Foscarbidopa in Parkinson's Disease: Safety and Efficacy Results From a 12-Month, Single-Arm, Open-Label, Phase 3 Study [published correction appears in Neurol Ther. 2023 Oct 10;:]. Neurol Ther. 2023;12(6):1937-1958. doi:10.1007/s40120-023-00533-1