1. Informações fundamentais (conceitos)
As Paraparesias Espásticas Hereditárias (PEHs) são distúrbios geneticamente determinados caracterizados pela espasticidade e fraqueza progressivas dos membros inferiores. Estes distúrbios podem ser divididos clinicamente em formas puras e complicadas, sendo as últimas associadas a uma ampla gama de características neurológicas e sistêmicas adicionais. Já se conhecem mais de 80 subtipos genéticos, com todos os modos de herança monogênica representados: dominante autossômica, recessiva autossômica, ligada ao X e mitocondrial. As PEHs estão associadas à degeneração retrógrada dos longos axônios das fibras do trato corticoespinhal e colunas posteriores da medula espinhal.
Embora tradicionalmente consideradas raras, as PEHs são quase tão comuns quanto outras desordens neurodegenerativas, com uma prevalência estimada entre 1,3 a 9,6 casos por 100.000 pessoas. Além dos casos familiares, uma proporção significativa de casos esporádicos de paraplegia espástica também tem etiologia genética.
2. Fisiopatologia
As PEHs são caracterizadas pela degeneração retrograda dos neurônios mais longos da medula espinhal, o trato corticoespinhal e as colunas posteriores. Devido ao seu comprimento e altas necessidades metabólicas, esses neurônios são altamente suscetíveis ao transporte prejudicado de macromoléculas e organelas. Processos disruptivos envolvendo o tráfego de membranas e a morfogênese e distribuição de organelas desempenham um papel central na patofisiologia da maioria das PEHs.
3. Diagnóstico e critérios diagnósticos
O diagnóstico das PEHs baseia-se na história clínica e familiar, bem como em achados clínicos e neurológicos, como fraqueza espástica, hiperreflexia e respostas plantares extensoras. Tais características guiam investigações adicionais para descartar causas adquiridas de paraplegia espástica e orientar o diagnóstico molecular específico. A PEH é caracterizada por um desenvolvimento motor normal, seguido por espasticidade e fraqueza progressivas dos membros inferiores.
A maioria dos casos de PEH pura é de herança autossômica dominante, enquanto as formas complicadas são geralmente herdadas como condições autossômicas recessivas. Formas ligadas ao X podem apresentar-se como PEH pura ou complicada. Mutações no gene SPG4, que codifica a proteína espastina, representam uma grande proporção de casos, demonstrando variabilidade inter e intrafamiliar significativa na idade de início e na gravidade da doença.
3.1 PEHs autossômicas dominantes
As PEHs autossômicas dominantes compreendem uma classificação genética diversa, incluindo vários subtipos com características clínicas variadas. Por exemplo, a SPG3A, causada pela mutação no gene SPG3A, apresenta início precoce e manifestações puras, enquanto a SPG4, associada ao gene SPAST, varia significativamente no início e pode incluir comprometimento cognitivo tardio. A SPG6, ligada ao gene NIPA1, caracteriza-se por progressão lenta e início adulto. A SPG8 e SPG13 são formas puras de início adulto, causadas por mutações nos genes KIAA0196 e HSPD1, respectivamente. Formas complicadas incluem a SPG9, com características adicionais como catarata e neuropatia motora, e a SPG17 (gene BSCL2), que apresenta amiotrofia das mãos (Síndrome de Silver). A SPG10, relacionada ao gene KIF5A, pode ser pura ou complicada, com início precoce e amiotrofia distal. Outros subtipos, como SPG29, SPG31, SPG33, SPG36, SPG37, SPG38, SPG41 e SPG42, variam quanto à presença de sintomas puros ou complicados, início e gravidade, demonstrando a heterogeneidade clínica e genética das PEHs autossômicas dominantes.
3.1.1 SPG3A
A condição é causada por uma mutação no gene atlastina (SPG3A), e a atlastina-1, uma GTPase relacionada à dinamina, é importante na formação da rede tubular do retículo endoplasmático e na elongação de axônios nos neurônios.
A SPG3A é herdada de forma autossômica dominante e apresenta uma série de manifestações que incluem problemas geniturinários como urgência e incontinência urinária, além de distúrbios esfincterianos. No sistema esquelético, observam-se alterações como escoliose e pé cavo em pacientes com início precoce da doença. Neurologicamente, o quadro pode incluir atraso no desenvolvimento motor, espasticidade, fraqueza e atrofia dos membros inferiores, envolvimento leve dos membros superiores, hiperreflexia, respostas plantares extensoras e, em casos raros, retardo mental leve e corpo caloso fino. Além disso, a doença afeta o sistema nervoso periférico, resultando em diminuição da sensibilidade vibratória nos membros inferiores após longa duração da doença e degeneração dos tratos corticoespinais laterais. Geralmente, a doença manifesta-se precocemente, com idade média de início aos 4,6 anos, embora casos de início tardio até os 68 anos tenham sido relatados. A progressão da doença é variável, com muitos pacientes necessitando de assistência para caminhar ou utilizando cadeira de rodas.
3.1.2 SPAST - SPG4
O gene SPAST codifica a proteína espastina, um membro da família de proteínas AAA. Esta proteína é caracterizada por conter um domínio AAA entre os aminoácidos 342 e 599, que inclui os motivos de ATPase Walker A e B. A espastina interage com os microtúbulos, uma interação mediada pela região N-terminal e regulada pela atividade ATPase do domínio AAA. A função da espastina nos microtúbulos é semelhante à da proteína cortante de microtúbulos, katanin, sugerindo um papel crucial na dinâmica dos microtúbulos. Mutações na espastina podem levar à ligação constitutiva aos microtúbulos, alterando assim a distribuição normal de organelas como mitocôndrias e peroxissomos, e potencialmente perturbando o transporte ao longo dos longos axônios, o que pode estar na base da patogenia da paraplegia espástica hereditária.
O quadro clínico associado a mutações no gene SPAST, que causa a paraplegia espástica hereditária tipo 4 (SPG4), inclui uma variedade de sintomas neurológicos e geniturinários. Os pacientes frequentemente apresentam urgência e incontinência urinária, distúrbios do esfíncter, e espasticidade, fraqueza e atrofia dos membros inferiores. O envolvimento do sistema nervoso central também pode incluir demência, deficiências cognitivas, e alterações psiquiátricas como agitação e depressão. A doença tem um início insidioso e progressivo, com uma idade de início variável, e é a forma mais comum de paraplegia espástica hereditária autossômica dominante, representando cerca de 40% dos casos. A heterogeneidade genética é evidente, e a gravidade dos sintomas é altamente variável entre os indivíduos afetados.
3.1.3 NIPA1 - SPG6
O gene NIPA1 está localizado no cromossomo 15q11.2 e é altamente expresso em tecidos neuronais, codificando uma proteína com nove domínios transmembranares, que é sugerida como um transportador ou receptor de membrana. A principal função biológica do NIPA1 está na inibição da sinalização de BMP (proteína morfogenética óssea). Esta inibição é mediada pela interação de NIPA1 com o receptor tipo II de BMP, promovendo a endocitose e a degradação lisossomal dos receptores BMP. Mutantes patogênicos de NIPA1 alteram o tráfego do receptor BMPR2, reduzindo a eficiência na degradação deste receptor, o que sugere um papel crucial na regulação da dinâmica axonal distal e possivelmente contribuindo para a degeneração axonal observada em certos tipos de paraplegia espástica hereditária.
O quadro clínico associado à mutação no gene NIPA1, que leva à paraplegia espástica hereditária tipo 6 (SPG6), é caracterizado por sintomas neurológicos progressivos que incluem espasticidade, fraqueza e perda de sensibilidade vibratória nos membros inferiores, acompanhados de disfunções geniturinárias como urgência e incontinência urinária. Além disso, manifestações como clônus, hiperreflexia, e respostas plantares extensoras são comuns. A paraplegia espástica hereditária causada por mutações em NIPA1 tem uma idade média de início aos 16,5 anos, variando de 9 a 35 anos, e é uma condição genética autossômica dominante com heterogeneidade genética significativa e severidade variável entre os indivíduos afetados.
3.1.4 KIAA0196 (WASHC5 - SPG8)
O gene WASHC5, que codifica a proteína strumpellina, é crucial em vários mecanismos celulares em diferentes tecidos. Strumpellina, expressa de forma ubíqua tanto em frações celulares do citosol quanto do retículo endoplasmático, desempenha um papel na patogênese de múltiplas doenças de agregados proteicos. Notavelmente, foi identificaa como componente de agregados patológicos em tecido muscular de pacientes com miopatia de corpos de inclusão e em neurônios corticais de modelo murino da doença de Huntington. Sua participação em processos de cicatrização de feridas e crescimento axonal enfatiza ainda mais seu papel fundamental na reparação celular e função neurológica. Além disso, a interação de strumpellina com a proteína VCP, que está implicada em distintas doenças neurodegenerativas, destaca sua importância na manutenção da homeostase celular e controle de qualidade proteica.
A Paraplegia Espástica Autosômica Dominante 8 (SPG8), associada a mutações no gene WASHC5, apresenta uma gama de sintomas neurológicos e musculoesqueléticos que geralmente começam na idade adulta. As características clínicas primárias incluem espasticidade progressiva dos membros inferiores, fraqueza e hiperreflexia, frequentemente acompanhadas de espasticidade dos membros superiores em alguns casos. Os pacientes podem apresentar distúrbios significativos da marcha, caracterizados por uma marcha espástica e respostas plantares extensoras. Sintomas adicionais como urgência urinária, incontinência e outros distúrbios esfincterianos indicam o impacto mais amplo dessa condição no funcionamento diário. A degeneração dos tratos corticoespinhais laterais observada nesses pacientes está alinhada com o fenótipo severo de atrofia muscular, particularmente nas pernas, e deformidade do tipo pé cavo.
3.1.5 HSPD1 (SPG13)
As chaperonas, incluindo a proteína HSP60, desempenham um papel essencial na assistência ao correto dobramento e montagem de proteínas em complexos oligoméricos. Essas proteínas, que são induzidas em resposta a estresses como o choque térmico, desafiam a noção clássica de que as sequências primárias das polipeptídeos contêm todas as informações necessárias para o dobramento correto sem a necessidade de catalisadores ou proteínas acessórias. A HSP60, presente nas mitocôndrias eucarióticas, atua estabilizando as proteínas não dobradas ou mal dobradas, garantindo assim a manutenção da integridade funcional celular. A relevância biológica da HSP60 é enfatizada pela sua capacidade de interagir com proteínas desdobradas, promovendo não apenas o seu correto dobramento mas também prevenindo a formação de agregados proteicos que podem ser tóxicos para as células.
A Paraparesia Espástica 13 (SPG13) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por espasticidade progressiva e fraqueza dos membros inferiores. Decorrente de mutações no gene HSPD1, essa condição apresenta um fenótipo grave e progressivo, com início dos sintomas variando entre 17 e 68 anos. Os principais sinais neurológicos incluem espasticidade e fraqueza dos membros inferiores, marcha espástica, hiperreflexia, respostas plantares extensoras e sinais piramidais. Distúrbios urinários como urgência e incontinência são também sintomas frequentes. A heterogeneidade genética da SPG13, juntamente com a variação na idade de início e a gravidade dos sintomas, sublinha a complexidade dessa desordem neurodegenerativa, enfatizando a necessidade de abordagens personalizadas para seu diagnóstico e manejo.
3.1.6 BSCL2 (SPG17)
Seipina (BSCL2) é uma proteína residente do retículo endoplasmático (RE) que desempenha um papel crucial na formação e metabolismo de gotículas lipídicas, especialmente durante as fases tardias da diferenciação de pré-adipócitos. Sua expressão é altamente induzida em diversas regiões do sistema nervoso central, refletindo sua importância além do tecido adiposo. Em estudos celulares, observou-se que a seipina possui uma alça glicosilada voltada para o lúmen do RE, com as terminações N e C orientadas para o citosol. Essa disposição é essencial para a retenção no RE e para o desempenho de suas funções, incluindo a ativação da resposta a proteínas não dobradas (UPR), crucial para evitar o estresse do RE. A mutação e agregação anormal da seipina têm sido associadas à neurodegeneração, destacando seu papel crítico não apenas em processos metabólicos, mas também na manutenção da homeostase celular.
A Paraparesia Espástica 17 (SPG17) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por uma combinação de espasticidade e fraqueza muscular progressiva, predominantemente nos membros distais. Essa condição, causada por mutações no gene da seipina (BSCL2), manifesta-se inicialmente com anormalidades na marcha que podem começar entre os 8 e 40 anos de idade, e envolvimento das mãos surgindo entre os 14 e 60 anos. Os sintomas neurológicos incluem marcha espástica, hiperreflexia, respostas plantares extensoras, fraqueza e atrofia dos músculos distais dos membros, especialmente dos músculos tenares e dos primeiros interósseos dorsais. A progressão da doença é lenta, mas contínua, com a atrofia das mãos sendo uma das manifestações mais precoces e proeminentes. A SPG17 é uma desordem alélica à atrofia muscular espinhal distal tipo V (DSMAV), diferenciada pela presença de espasticidade, sublinhando a diversidade fenotípica associada às mutações no gene BSCL2.
3.2 PEHs autossômicas recessivas
As PEHs autossômicas recessivas abrangem uma variedade de distúrbios genéticos com características clínicas diversas. Por exemplo, a SPG5, causada por mutações no gene CYP7B1, pode se apresentar como uma forma pura ou complicada com atrofia muscular generalizada e lesões na substância branca. A SPG7 (gene SPG7) e SPG11 (gene SPG11) podem manifestar-se tanto em formas puras quanto complicadas, incluindo amiotrofia, disartria, disfasia, atrofia cerebelar e óptica, além de comprometimento cognitivo e neuropatia. Outros subtipos, como SPG14, SPG15 (síndrome de Kjellin), SPG18, SPG20 (síndrome de Troyer), e SPG21 (síndrome de Mast), apresentam características complicadas, incluindo polineuropatia, retardo mental, distúrbios do movimento e atrofia óptica. SPG29 e SPG30, por exemplo, são formas complicadas associadas a sintomas como surdez, vômito persistente devido a hérnia hiatal, ataxia e neuropatia sensorial. Os subtipos SPG35 (gene FA2H) e SPG39 (gene PNPLA6) apresentam início na infância com declínio cognitivo, distúrbios do movimento, epilepsia, lesões na substância branca cerebral e acúmulo de ferro. Formas mais raras, como SPG47, SPG48, SPG49, SPG50, SPG51, SPG52, SPG53, SPG54, SPG55, SPG56 e SPOAN, variam em apresentação clínica, idade de início e gravidade, refletindo a complexidade e heterogeneidade das PEHs autossômicas recessivas.
CYP7B1 (SPG5)
A proteína CYP7B1 desempenha um papel crucial no metabolismo do colesterol, sendo responsável pela via ácida da síntese de ácidos biliares a partir do colesterol. Esta enzima é essencial para a oxidação de 7-alfa-hidroxilação de esteróis e esteroides neuroativos, o que afeta a função cerebral e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Além de sua função metabólica, a CYP7B1 está envolvida na regulação de processos patológicos, como a osteoartrite, através do eixo CH25H-CYP7B1-ROR-alfa, indicando sua importância na mediação das alterações metabólicas que contribuem para tais condições. A expressão diferencial de CYP7B1 em várias regiões do corpo e sua interação com receptores de esteroides sexuais no tecido prostático exemplificam a diversidade e a importância funcional desta enzima no metabolismo e na homeostase hormonal.
A Paraparesia Espástica 5A (SPG5A) é uma doença neurodegenerativa autossômica recessiva caracterizada pela degeneração progressiva dos neurônios motores que resulta em espasticidade e fraqueza dos membros inferiores, com possível envolvimento dos membros superiores. Os sintomas neurológicos incluem marcha espástica, hiperreflexia, respostas extensoras plantares, disartria e, em alguns casos, sinais cerebelares. Além disso, alterações na substância branca, perda de propriocepção e sensibilidade vibratória nos membros inferiores são comuns. Os pacientes podem apresentar comprometimento cognitivo e outros problemas sensoriais, como perda auditiva sensorioneural e atrofia óptica. A idade de início da SPG5A varia amplamente, com alguns pacientes tornando-se dependentes de cadeira de rodas após muitos anos de doença. A variabilidade clínica da SPG5A, que pode manifestar-se em formas puras ou complicadas, reflete a complexidade das funções do gene CYP7B1 e seu impacto no sistema nervoso.
SPG7, paraplegina
A paraplegina, codificada pelo gene SPG7, é uma subunidade crucial da protease m-AAA localizada na membrana interna das mitocôndrias. Esta protease dependente de ATP é essencial para a degradação de proteínas mal dobradas e para a regulação da montagem de ribossomos. A paraplegina exibe atividades proteolíticas e semelhantes a chaperonas, essenciais para manter a função mitocondrial ótima e prevenir o acúmulo de proteínas defeituosas que podem levar a disfunções celulares. As interações da paraplegina com outras proteínas, como a AFG3L2 dentro do complexo da m-AAA protease, são vitais para a atividade proteolítica e para a manutenção da integridade estrutural e funcional das mitocôndrias. Alterações na função ou na expressão da paraplegina estão diretamente associadas a defeitos no sistema de oxifosforilação mitocondrial, o que contribui para o desenvolvimento de diversas patologias neurodegenerativas.
A Paraparesia Espástica 7, resultante de mutações no gene SPG7, é caracterizada por uma gama de manifestações neurológicas devido à degeneração dos tratos corticoespinhais. Os pacientes apresentam espasticidade e fraqueza progressiva dos membros inferiores, marcha espástica e atáxica, hiperreflexia e respostas plantares extensoras. Além disso, alterações na substância branca cerebral, atrofia cortical e cerebelar, e déficits cognitivos em funções executivas e atenção são frequentemente observados. Outros sintomas podem incluir disartria, distúrbios esfincterianos e urgência urinária. O envolvimento do sistema visual também é comum, manifestando-se como atrofia óptica que pode iniciar na infância. A idade média de início é de 30 anos, variando de 25 a 42 anos, e a doença pode apresentar formas tanto puras quanto complicadas. A descoberta de que algumas mutações do SPG7 podem ter um efeito dominante sugere uma complexidade maior na herança e expressão fenotípica da doença.
SPG11 - spatacsina
A proteína spatacsin, codificada pelo gene SPG11, desempenha um papel fundamental no crescimento axonal, na função neuronal e no tráfego intracelular. Sua relevância é evidenciada pela sua expressão em neurônios corticais durante o desenvolvimento embrionário e adulto, tanto em humanos quanto em modelos animais. Spatacsin está envolvida na regulação do transporte anterógrado de vesículas sinápticas e outras organelas membranosas nos neurônios, crucial para a manutenção da comunicação e função neuronal. Alterações na função da spatacsina estão associadas a defeitos no transporte axonal e disfunção sináptica, contribuindo para a patogênese de várias doenças neurológicas, incluindo a paraplegia espástica.
A Paraparesia Espástica 11, causada por mutações no gene SPG11, é caracterizada por uma progressiva disfunção dos neurônios motores que resulta em espasticidade e fraqueza dos membros inferiores. Além disso, a doença pode incluir atrofia muscular, distúrbios da bexiga e sinais piramidais. Em muitos casos, observam-se também alterações cognitivas significativas, atrofia cortical, degeneração macular e outras anormalidades oculares que surgem com a progressão da doença. A atrofia do corpo caloso, frequentemente observada em imagens de ressonância magnética, é outro marcador distintivo da SPG11. A variabilidade fenotípica é ampla, e a doença geralmente se manifesta durante a adolescência, embora casos de início na infância e na idade adulta também sejam relatados. A progressão da SPG11 muitas vezes leva à perda da capacidade de andar dentro de dez anos após o início dos sintomas.
3.3 PEHs ligadas ao X
Os subtipos ligados ao X das Paraparesias Espásticas Hereditárias (PEHs) apresentam uma gama de características clínicas distintas. Por exemplo, a SPG1 (síndrome MASA) é causada por mutações no gene L1CAM e caracteriza-se por retardo mental, afasia, marcha arrastada, polegares aduzidos e estenose aquedutal com hidrocefalia. A SPG2, associada ao gene PLP1, pode ser uma forma pura ou complicada com atrofia óptica, ataxia, retardo mental e lesões na substância branca. A SPG16, de gene desconhecido, também pode ser pura ou complicada, com características como afasia, retardo mental e visão prejudicada. A SPG22, ligada ao transporte de monocarboxilato 8 (MCT8), apresenta a síndrome de Allan-Herndon-Dudley, que inclui hipotonia congênita do pescoço, atraso psicomotor, espasticidade precoce, ataxia e características dismórficas. Por fim, a SPG34, de gene desconhecido, é uma forma pura descrita apenas em famílias no Brasil.
SPG1 - MASA, L1CAM
O gene L1CAM codifica a molécula de adesão celular L1, uma glicoproteína integral de membrana pertencente à superfamília das moléculas de adesão celular imunoglobulina (CAMs). Essencialmente expresso no sistema nervoso de várias espécies, o L1CAM desempenha um papel crucial na mediação da adesão célula-célula na superfície celular. Composto por seis domínios repetidos de imunoglobulina seguidos por cinco domínios do tipo fibronectina III na superfície extracelular, o L1CAM está envolvido em processos vitais como o crescimento de neuritos, migração celular neuronal, formação de sinapses, mielinização e sobrevivência celular.
Clinicamente, mutações no gene L1CAM estão associadas a uma variedade de fenótipos neurológicos graves devido à sua função crítica no desenvolvimento e manutenção do sistema nervoso central. Estas condições incluem hidrocefalia congênita ligada ao X, a síndrome de MASA (retardo mental, polegares aduzidos, marcha arrastada e afasia) e paraplegia espástica tipo 1 ligada ao X. Os pacientes frequentemente apresentam hidrocefalia devido ao estreitamento do aqueduto cerebral, atraso no desenvolvimento neuopsicomotor, dificuldades de aprendizado e problemas de mobilidade devido à espasticidade dos membros inferiores. A variabilidade na expressão clínica das mutações do L1CAM sugere que diferentes alterações no gene podem afetar distintamente a função da proteína e, consequentemente, a gravidade dos sintomas clínicos.
SPG2 - PLP1 e Pelizaeus-Merzbacher
A proteína proteolipídica 1 (PLP1) é o principal constituinte da mielina no sistema nervoso central (SNC). A PLP1 é uma proteína integral de membrana altamente hidrofóbica, com cinco domínios fortemente hidrofóbicos que interagem com a bicamada lipídica através de segmentos trans e cis-membranares. Existem duas isoformas desta proteína, PLP e DM20, que são produzidas por splicing alternativo do mesmo gene. A PLP desempenha um papel fundamental na formação de oligômeros estáveis no miolo, essencial para a manutenção da estrutura e função adequadas do tecido nervoso. Anomalias na função ou na expressão da PLP1 estão associadas a várias desordens neurológicas devido à sua importância crítica na formação da bainha de mielina que protege e isola os neurônios.
As mutações no gene PLP1 estão associadas a doenças neurológicas graves, como a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) e a paraplegia espástica tipo 2 ligada ao X (SPG2). Os indivíduos afetados apresentam uma variedade de sintomas que incluem fraqueza dos membros inferiores, espasticidade, ataxia, e sinais cerebelares devido à degeneração dos tratos corticoespinhais e espinocerebelares. Além disso, atraso mental (deficiência intelectual) e outras disfunções cognitivas podem estar presentes, refletindo o papel crítico da PLP1 na condução neural e integridade do SNC. O espectro de manifestações clínicas é altamente variável, dependendo da natureza e localização das mutações no gene PLP1, destacando a complexidade das suas funções biológicas e o impacto de sua disfunção no sistema nervoso.
4. Achados complementares
Em casos comprovados de PEH, o achado neuroimagem mais comum é o afilamento da medula espinhal. Anormalidades cerebrais, como o afilamento do corpo caloso, especialmente associadas ao sinal das "orelhas de lince" e anormalidades extensas na substância branca, são frequentes na SPG11, a causa mais comum de PEH autossômica recessiva, embora este achado também esteja presente em outros subtipos de PEH. Além disso, foi observada redução significativa do volume da substância cinzenta em áreas corticais específicas e núcleos profundos nesses pacientes, o que ajuda a entender a frequência de distúrbios do movimento na SPG11.
5. Tratamento
Não existem terapias que modifiquem a doença, mas um aconselhamento prognóstico adequado é crucial. O tratamento se concentra em gerenciar a espasticidade, a característica mais incapacitante na maioria dos casos, com agentes anti-espásticos orais como baclofeno e tizanidina. Em casos de ineficácia desses medicamentos, pode-se recorrer à quimiodenervação com toxinas botulínicas. Conforme a doença progride, é importante avaliar dispositivos de auxílio à locomoção e considerar o manejo cirúrgico de deformidades secundárias.
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