A Síndrome de Gordon Holmes (SGH) é classificada como uma patologia neurodegenerativa com início na fase adulta, transmitida geneticamente de maneira autossômica recessiva. Caracteriza-se por um progressivo declínio cognitivo, demência e distúrbios de movimento, incluindo ataxia e coreia, sendo associada ao hipogonadismo hipogonadotrópico. Esta síndrome foi inicialmente descrita por Holmes em 1907, que observou a ocorrência conjunta de ataxia cerebelar e hipogonadismo em quatro irmãos que, na casa dos trinta anos, desenvolveram sintomas cerebelares e indicativos de deficiência de esteroides sexuais.
Gordon Holmes, neurologista britânico renomado por seus estudos pioneiros sobre o cerebelo e o córtex visual, além de suas contribuições durante a Primeira Guerra Mundial, observou diretamente os efeitos de lesões cerebrais em funções como equilíbrio, visão e controle da bexiga. Com base nessa experiência, ele descreveu a SGH em 1908, notando sintomas iniciais como marcha cambaleante, seguida de incoordenação dos membros superiores e fala disártrica, que posteriormente se tornava explosiva, em pacientes que também apresentavam tremores e movimentos coreiformes.
Além disso, evidenciou a presença de hipogonadismo, sugerido pelo subdesenvolvimento genital e escassez de pelos faciais e corporais nos pacientes masculinos, apontando para uma deficiência de hormônios esteroides sexuais.
Desde o relato inicial de Holmes, os avanços nos ensaios endócrinos permitiram identificar formas tanto hiper quanto hipogonadotrópicas da síndrome, predominando esta última devido à disfunção hipofisária. Holmes concluiu que as manifestações clínicas de marcha atáxica, fala disártrica, nistagmo e tremores pronunciados, sem afetar audição, visão, sensação, esfíncteres e força, indicavam uma degeneração cerebelar de natureza familiar, com um componente endócrino significativo relacionado ao hipogonadismo.
A síndrome caracterizada pela tríade de hipogonadismo hipogonadotrópico, ataxia e demência pode ser decorrente de duas mutações inativadoras no gene RNF216 ou de uma combinação de mutações nos genes RNF216 e OTUD4, isto é, uma herança digênica. Estas descobertas estabelecem uma conexão entre a disfunção do sistema ubiquitina e as patologias de neurodegeneração e disfunção reprodutiva. Alterações neste processo celular crucial podem provocar efeitos patológicos em diversas regiões do sistema nervoso central, incluindo a substância branca cerebral, o hipocampo, o cerebelo, além das partes hipofisária e hipotalâmica do sistema endócrino reprodutivo. A maior parte dos pacientes afetados por esta síndrome apresenta uma secreção insuficiente de gonadotrofinas pela hipófise.
Embora existam outras ataxias genéticas associadas ao hipogonadismo, como mutações no gene STUB14, a combinação de características clínicas que inclui ataxia progressiva rápida no contexto de hipogonadismo hipogonadotrópico, com achados de imagem cerebral marcantes, deve sugerir a possibilidade da Síndrome de Gordon Holmes.
Referência:
Mehmood, S., Hoggard, N., & Hadjivassiliou, M. (2017). Gordon Holmes syndrome: finally genotype meets phenotype. Practical Neurology, 17(6), 476–478. doi:10.1136/practneurol-2017-001674
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