Introdução
O gene FMR1, descoberto em 1991, está localizado na porção final do braço longo do cromossomo X (Xq27.3). Está relacionado à causa mais comum de deficiência intelectual em crianças do sexo masculino, se houver mais do que 200 repetições da trinca de nucleotídeos CGG na porção 5′ não transcrita do gene (5′UTR). Na síndrome do X frágil clássica, há um silenciamento do gene, devido a um processo de metilação da região promotora do gene e da região onde estão as repetições.
No ano de 2001, descobriu-se que, de maneira paradoxal, um número de repetições entre 55 e 200 no mesmo gene (FMR1), que se chama pré-mutação do X frágil, leva a um paradoxal aumento na produção de RNA mensageiro, com atividade gênica muito maior (podendo chegar a aumentar em 5 a 10x a produção normal da proteína). Dessa forma, acredita-se que, nesta faixa de repetições, as mutações causem toxicidade por ganho de função.
Sabe-se que há dois fenótipos clínicos bem relacionados à ocorrência desta pré-mutação:
(1) insuficiência ovariana primária associada ao X frágil; e
(2) síndrome do tremor-ataxia associada ao X frágil (FXTAS).
Fenótipo clínico da FXTAS
Trata-se de uma doença neurodegenerativa, de ocorrência em adultos, geralmente idosos, caracterizada por tremor de intenção, ataxia de marcha, atrofia cerebral global, com lesões difusas da substância branca subcortical cerebral e cerebelar, parkinsonismo, neuropatia periférica e declínio cognitivo.
Neuropatologia
Na neuropatologia, há inclusões intranucleares e astrocíticas esféricas, ubiquitina positivas, de ampla distribuição no cérebro e tronco encefálico. Não há inclusões citoplasmáticas. A composição destas inclusões foi estudada por espectroscopia de massa e foram identificadas mais de 30 proteínas. Entre elas estão: αB-cristalina, lamina A/C, diversas proteínas de neurofilamentos ou associadas a mielina, α-tubulina, GFAP, γH2AX, SAM68, DGCR8, DROSHA, MBNL1, hnRNP A2/B1, e peptídeos contendo poliglicina.
Neuroimagem
Há característica lesão dos pedúnculos cerebelares médios, vista em cerca de 60% dos pacientes na neuroimagem (Ressonância de encéfalo, sequência T2), mas os achados histopatológicos anormais nesta região são universais.
Referências:
Hagerman P. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): pathology and mechanisms. Acta Neuropathol. 2013;126(1): 1-19
Hagerman PJ, Hagerman RJ. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2015;1338(1): 58-70
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